НДР кафедри променевої діагностики, променевої терапії та онкології

«Оптимізація методів діагностики та лікування хворих на злоякісні новоутворення»

Науковий керівник роботи: зав. каф. променевої діагностики, променевої терапії та онкології, проф. Костюк О.Г.

 

№	Початок	Закінчення	Звітний документ	Остаточний звіт
1.	01.2019	12.2023	Остаточний звіт	Оптимізація методів діагностики та лікування хворих на злоякісні новоутворення

АКТУАЛЬНІСТЬ

         Успіхи клінічної онкології пов'язані з удосконаленням та інтенсифікацією методів протипухлинної терапії на всіх етапах лікування онкологічного хворого. Створення тривало функціонуючого судинного доступу є обов'язковим компонентом такої терапії [Sansivero G.E. et al., 2018].  

         Із цією метою на даний час найчастіше використовують зовнішні катетери різної конструкції, які розташовуються в периферичних або центральних венах, а також т.зв. «Судинні системи, які повністю імплантуються» [Цепенщиков Л.В. и соавт., 2014; Schiffer C.A. et al., 2013; Kang J. et al., 2017; Johansson E. et al., 2013; Fallouh N. et al., 2015]. Тривале використання синтетичних зовнішніх або повністю введених до вени катетерів обмежене різними клінічними ситуаціями, які супроводжують перебіг онкологічного захворювання: нейтропенією, тромбоцитопенією, коагулопатією, хронічною або гострою активною інфекцією [Coady K.  et al., 2015;  Linnemann B., 2014; O'grady N.P. et al., 2011; Drasković B. et al., 2014; Viana Taveira M.R. et al., 2017].

         Установка зовнішніх або центральних венозних катетерів, які повністю вводяться до вени, неможлива при синдромі верхньої порожнистої вени, обумовленої її тромбозом або компресією пухлиною, низькому легеневому резерві, під час планових операцій або після проведених онкологічних операцій на шиї, грудній клітці, грудній порожнині, середостінні, а також при необхідності проведення променевої терапії в цих анатомічних зонах [McGee D.C. et al., 2003;  Bochenek-Cibor J. et al., 2014; Rowell N.P. et al., 2002]. 

         Факторами, які обмежують широке використання центральних венозних катетерів різної конструкції є також потенційні ускладнення, асоційовані з цією операцією. До таких належать пневмоторакс, гемоторакс, повітряна емболія, ятрогенне пошкодження артерії, дислокація катетера, екстравазація лікарських препаратів, перфорація вени та її тромбоз  [Bodenham A. et al., 2016; Granic M. et al., 2014; Bowdle A.,2014;  Debourdeau P. et al., 2013;  Geerts W., 2014;  Yacobovich J. et al., 2015;  Sakaida E. et al., 2014].

         Багаторазова пункція периферичних вен під час проведення поліхіміотерапії неминуче призводить до механічного пошкодження венозної стінки і облітерації просвіту вени. Високі пікові концентрації цитостатиків під час проведення хіміотерапії, а також хронічна хімічно індукована активація ендотелію вени призводить до її склерозу. Ці фактори також підвищують ризик екстравазації та роблять неможливим тривале використання вен верхніх кінцівок для введення цитостатиків, що веде до порушення протоколів протипухлинної терапії та зниженню ефективності лікування [de Wit M. et al., 2013; Kreidieh F.Y. et al., 2016;  Bolton D., 2013; Marsh N. et al., 2017;  Сивак Л.А. і співавт., 2013].

         Альтернативним методом постійного судинного доступу для проведення протипухлинної терапії, підтримуючого, паліативного та симптоматичного лікування онкологічних хворих може бути підшкірна артеріовенозна фістула, запропонована James Cimino та Michael Brescia в 1965 році для лікування хворих з  термінальною нирковою недостатністю за допомогою методу хронічного гемодіалізу [Brescia M.J. et al., 1966;  Sivakumaran Y. et al., 2015].

         На відміну від хворих із термінальною стадією хронічної ниркової недостатності,  яким дана операція є обов'язковою на етапі підготовки до діалізного лікування, в онкологічній практиці даний спосіб постійного доступу до кровоносного русла хворого не використовується. 

         Рак сечового міхура (РСМ) є розповсюдженим онкологічним захворюванням і складає близько 10% від загальної кількості пухлин сечових шляхів і посідає 9-те місце в структурі загальної онкозахворюваності у світі. Відомо, що чоловіки в Україні хворіють приблизно в 4 рази частіше за жінок і, на жаль, за даними статистики, до 22% пацієнтів помирають уже протягом першого року після виявлення хвороби [О.Е. Стаховський, 2016 р.]

         Усі пухлини сечового міхура (СМ) можна розділити на неінвазивні, або поверхневі, що зустрічаються у 70% випадків, та ті, що проростають м’язову оболонку СМ. Неінвазивні пухлини репрезентують першу стадію захворювання і навіть за адекватно проведеного лікування у 50-70% випадків рецидивують. У 10-20% випадків РСМ прогресує до інвазивної форми. Третина хворих на інвазивну форму РСМ на момент встановлення діагнозу вже мають мікрометастази. Інвазивний РСМ є потенційно агресивним захворюванням і приблизно в 50% випадків призводить до смерті пацієнта. [А.Л. Чаришкін 2017 р.]

         На момент звернення приблизно у 75-80% хворих РСМ локалізується у слизовій оболонці або у підслизовій основі сечового міхура (Матвеева Б.П., 2012; Пасєчніков С. П., 2013; Sumigawa H., 2014). Основним методом  лікування (ПРСМ) на сьогоднішній день є трансуретральна резекція стінки сечового міхура з пухлиною  (ТУР). [М.И. Коган, О. Н. Васильев]. З метою профілактики рецидиву захворювання проводиться ад’ювантна локальна хіміотерапія (АЛХТ), що є одним із компонентів лікування, що дозволяє значно знизити смертність хворих. Препарати антрациклінового ряду (доксорубіцін) є одними з най ефективніших для лікування ПРСМ і входять в більшість стандартних схем хіміотерапевтичного лікування цього захворювання [Б.П. Матвеева, 2011; Saro H. Armenian, Melissa M. Hudson, Renee L. Mulder, Ming Hui Chen and et., 2016.].

         На сьогодні існують різноманітні схеми проведення АЛХТ з доксорубіцином. Доксорубіцин – це антибіотик антациклінового ряду. Вперше був виділений з бактерії Streptomyces peucetius компанією «Farmitalia Research Laboratories» в Мілані, Італія, на початку 1960-х років, а в 1974 р. схвалений для застосування в США. Однак його активне клінічне застосування обмежене кумулятивною і дозозалежною кардіотоксичесичною дією, яка може привести як до безсимптомної систолічної дисфункції, так і до розгорнутої хронічної серцевої недостатності (ХСН), з супроводжуючих значним зниженням якості життя і вкрай несприятливим прогнозом [M. Volkova, R. Russell, 2011;  A. Dengelis, K. Urbanek, D. Cappetta. 2015; А.Ю. Зубков, И.Р. Нуриев 2014 р.; Raymond R. 2016.]. Головний механізм токсичної дії доксорубіцину обумовлений множинним впливом на кардіоміоцити, включаю апоптоз, зміни в гомеостазі заліза, дісрегуляцію кальцієвого гомеостазу та мітохондріальну дисфункцію [С. П. Селиванов, М. Ф. Ялова, Т. И. Шабунина, 2010: . M. Jay, A. C. Murthy, J. F. Hawkins. 2013.]. Ще одним механізмом ушкодження серця антрациклінами є активація перекисного окислення ліпідів. Індуковане доксорубиціном порушення систолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) пов'язано з ранніми вимірювнениями симпатико-парасимпатичного балансу в бік переважання симпатичного тонусу. [Ed. Kimmick G. G., Lenihan D. J., Sawyer D. B., 2017;  D. Schoormans, S. S. Pedersen, S. Dalton, N. Rottmann, 2016.]. Порушення клітинних структур і функцій призводить до зниження скоротливої здатності міокарда, і цей ефект посилюється при збільшенні тривалості дії препарату [G. J. Dugbartey, L. J. Peppone, I. A. M. De Graaf, 2016.].

         До факторів ризику розвитку кардіотоксичного ефекту хіміотерапевтичного лікування відносять режим хіміотерапії, а також вік, ожиріння, гіподинамію, наявність серцево-судинних захворювань [L. A. Smith, V. R. Cornelius, C. J. Plummer, 2010; Paola Gargiulo, Stefania Paolillo, 2014.].

         Залежно від термінів розвитку і механізму пошкоджуючої дії, кардіотоксичність буває гострою та відтермінованою (кумулятивною). Гостра кардіотоксичність проявляється у момент введення хіміопрепарату або протягом першого тижня. Її можливими ознаками є синусова тахікардія, аритмії, шлуночкова тахікардія. Втім частота симптомної гострої кардіотоксичності не перевищує 1%, і її прояви зникають після припинення введення антрациклінів. Відтерміновану токсичність поділяють на ранню, таку, що діагностується впродовж першого року (до 1 року), і пізню — в період від 1 до 30 років. Основ¬ним її проявом є порушення скоротливої здатності міокарда. Відомо, що дисфункція шлуночків серця, серцева недостатність і аритмії можуть виникати через роки після проведення ПХТ [Л.А. Шевчук, О.И. Солодянникова, 2016; Аскольский А.В. Сивак Л.А., 2016 р.; G. H. Oliveira, B. W. Hardaway, A. Y. Kucheryavaya, 2012.].

         Наразі актуальною залишається проблема таргетної терапії поверхневого раку сечового міхура, та зменшення токсичного впливу препарату на організм вцілому. використовуються внутрішьоміхурове, підслизове та системне введення. Відомо, що  застосування доксорубіцину обмежене, кумулятивно залежною кардіальною токсичністю, яка може призводити до застійної серцевої недостатності та дилатаційної кардіоміо-патії. Порушення клітинних структур і функцій призводить до зниження скоротливої здатності міокарда, і цей ефект посилюється при збільшенні тривалості дії препарату. [М.И. Коган, О. Н. Васильев, 2012.].

 

МЕТА РОБОТИ

На підставі аналізу результатів клініко-морфологічних та експериментальних досліджень оптимізувати методи діагностики та покращити безпосередні та віддалені результати  хірургічного та хіміотерапевтичного лікування хворих на злоякісні новоутворення органів голови та шиї, грудної клітки та малого тазу.

 

ЗАВДАННЯ

1. Вивчити клінічні та морфологічні особливості пошкодження периферичних вен після введення цитостатиків.
2. Розробити та впровадити показання і методи створення підшкірної артеріовенозної фістули з метою проведення протипухлинної терапії.
3. Визначити вплив артеріовенозної фістули на стан центральної гемодинаміки онкологічних пацієнтів.
4. Проаналізувати результати експлуатації артеріовенозних фістул у онкологічних хворих.
5. Оцінити зміни роботи серця та біохімічні маркери деструкції міокарда за системного та локального шляхів введення доксорубіцину у інтактних щурів.
6. Визначити морфологічні зміни міокарду інтактних щурів за внутрішньовенного, підслизового та внутрішньоміхурового введення доксорубіцину.
7. Провести порівняльний аналіз ступеню ураження міокарда при системному та локальному введенні антрациклінів у щурів.
8. Встановити ступінь  кардіотоксичного впливу ад’ювантної хіміотерапії у хворих з поверхневим раком сечового міхура при різних способах введення доксорубіцину за допомогою загальноклінічних та інструментальних методів.
9. Визначити ступінь  ушкодження міокарда у хворих з поверхневим раком сечового міхура при різних шляхах введення антрацикліну  за допомогою біохімічних маркерів.
10. Розробити алгоритм дій, направлених на раннє виявлення факторів ризику кардіотоксичності та зниження інтенсивності кардіотоксичних проявів при різних способах введення локальної ад’ювантної хіміотерапії.
11. Визначити лікарську тактику при появі симптомів кардіотоксичності для пацієнтів із поверхневим раком сечового міхура.

 

ОБ’ЄКТ ДОСЛІДЖЕННЯ

• Судинні доступи для проведення тривалої хіміотерапії в неоад’ювантному, ад'ювантному і паліативному режимах.
• Кардіотоксичність антрациклінів у хворих з поверхневим раком сечового міхура.

 

ПРЕДМЕТ ДОСЛІДЖЕННЯ

• Артеріовенозні фістули у пацієнтів онкологічного профілю, вплив артеріовенозної фістули на стан периферичної та центральної гемодинаміки пацієнтів. 
• Динаміка змін біохімічних маркерів деструкції міокарду, та функціональних зрушень в роботі серця за умов поверхневого раку сечового міхура.

 

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Загальноклінічні, лабораторні, цитометричні:

1)Біохімічні (визначення рівня серцевих ферментів та інших біохімічних маркерів пошкодження міокарда (креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, тропонінів, фактору некрозу міокарда.)

- інструментальні методи дослідження для  визначення проявів кардіотоксичності:

1) 12-ти канальна ЕКГ (виявляють різні порушення ритму і провідності серця, неспецифічні зміни зубця Т, подовження інтервалу Q–T і збільшення його дисперсії).

2) УЗД серця (систолічною дисфункцією лівого шлуночка, характерними ознаками якої є зменшення фракції викиду, ступеня передньозаднього скорочення, збільшення кінцево-діастолічного і кінцево-систолічного об’єму (КДО і КСО)серця).

- Статистичні, ультразвукові (доплеросонографія і дуплексне сканування, ехокардіоскопія), морфологічні, імуногістохімічні, морфометричні, математичний та статистичний.

 

ОБ’ЄМ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА КІЛЬКІСТЬ СПОСТЕРЕЖЕНЬ

         Буде проаналізовано результати обстеження, лікування і спостереження за хворими з гістологічно підтвердженим діагнозом злоякісного новоутворення. 

         Хіміотерапія проводитиметься згідно існуючих сучасних протоколів в неоад'ювантному, ад'ювантному і паліативному режимах. Будуть використані стандартні схеми лікування в розрахункових дозах: СMF, AC, TAC (рак молочної залози), СF, EOX (рак шлунка), FOLFOX 4, FOLFIRI (колоректальний рак).  

         Залежно від методу лікування онкологічних хворих буде розподілено на дві групи. До першої групи ввійдуть  хворих, яким з метою забезпечення тривалого венозного доступу буде виконано накладення підшкірної артеріовенозної фістули. До другої групи увійде  хворих, яким хіміотерапія проводитиметься через катетеризовані периферичні вени верхньої кінцівки. 

         Метою обстеження хворих, яким планується створення постійного судинного доступу, буде встановлення доказів відсутності гострої і хронічної інфекції, пошкодження шкірних покривів в ділянці майбутньої операції, а також відсутність венозної обструкції в системі стовбура і гілок верхньої порожнистої вени.

         Якщо плануватиметься формування артеріовенозної фістули після цитостатичного лікування хворого з тривалою експлуатацією вен передпліччя, буде оцінено їхню анатомічну придатність і функціональний резерв. Для цього проводитиметься дуплексна доплерографія вен шиї і верхніх кінцівок, комп'ютерна ангіотомографія, рентгенконтрастна  ангіографія.

         Вплив артеріовенозної фістули на стан центральної гемодинаміки онкологічних  пацієнтів буде вивчено за допомогою ехокардіоскопії.

         Під час гістологічного дослідження вен передпліччя буде виконане забарвлення препаратів гематоксилін-еозином і пікрофусцином за ван-Гізоном за стандартними методиками. При гістохімічному дослідженні буде використано забарвлення зрізів за методом Маллорі, проводитиметься ШИК-реакцію і визначення експресії CD-34 (маркер проліферуючого епітелію). Під час морфологічного дослідження будуть використанні імуноморфологічний, морфометричний і статистичний методи. При оцінюванні артеріовенозної фістули будуть враховані аспекти простоти її формування, а також безпеку, надійність і довгостроковість експлуатації. 

         Для оцінки якості життя пацієнтів, яким проводитиметься  хіміотерапевтичне лікування буде використаний опитувальник оцінки функцій онкологічного хворого FACT-G, до п’ятого розділу якого будуть додані питання, що стосуватимуться функціонування венозного доступу. Додатково до аналізу опитувальника для оцінки функції венозного доступу застосовуватиметься уніфікована 10-бальна шкала (за аналогією зі шкалою оцінки болю VAS).

         При порівнянні методів лікування в двох групах кількісні дані оцінюватимуться за допомогою критеріїв Стьюдента, дисперсійного аналізу та аналізу ковариацій за модулями aov() та lme() статистичної системи R, аналіз омнібусних контрастів здійснюватиметься за модифікованим тестом Тьюкі (Tukey’s honest significant difference), із використанням модуля TukeyHSD() системи R, тривалість функціонування судинного доступу вивчатиметься за допомогою методу Каплана-Мейєра (модуль survfit() системи R); статистичну значущість відмінностей між кривими оцінюватиметься за допомогою лог-рангового тесту та за фіксованими ефектами регресії Кокса на основі survreg() та coxph() системи R. Достовірність динаміки показників центральної гемодинаміки з функціонуючою артеріовенозною фістулою оцінюватиметься на основі багатомірних критеріїв F та лямбди Уїлкса, отриманих на основі модуля manova() системи R та процедури GLM статистичної системи SAS.

         Модифікуючий ефект типу кровообігу  буде оцінено на основі статистики Вальда (Wald Chi-Square) на основі аналізу третього типу розкладів сум квадратів ефектів моделі. Саме третій тип розкладу забезпечує робастні оцінки за умови вираженої колінеарності між предикторами. 

         Досліди будуть проведені на 150 щурах лінії Вістар масою 200-250 г, , яким будуть вводитися препарати антрацикліноврого ряду різними способами (внутрішньоміхурово та підслизово) та буде визначено показники функціонального, біохімічного, цитометричного та морфологічного стану серцево-судинної системи тварин, а також будуть оцінені токсичні ефекти препаратів анатрациклінового ряду на серецево-судиннну систему тварин.

         Також буде проведено дослідження серецево-судиннної системи серед пацієнтів із поверхневим раком сечового міхура після транс уретральної резекції сечового міхура з пухлиною (ТУЗ), що будуть розділені на 4 групи групи хворих. Першу групу будуть складати хворі, з поверхневим раком сечового міхура, після виконання трансуретральної резекції пухлини сечового міхура. Другу групу – з системним введенням доксорубіцину, третю - хворі після ТУР сечового міхура, що отримують хіміопрепарат внутрішньо-міхурово. У четвертій групі будуть хворі, які лікуються шляхом підслизового введення хіміопрепарату з димексидом. Планується обстежити по 40 хворих для кожної групи.

 

ЧИМ ЦІ ДОСЛІДЖЕННЯ БУДУТЬ ВІДРІЗНЯТИСЬ ВІД ВІДОМИХ

         Спосіб використання артеріовенозної фістули як довготривалого судинного доступу для проведення  хіміотерапії, що передбачає формування артеріовенозної фістули на верхній кінцівці з варіантом накладення судинного анастомозу за типом «кінець вени в бік артерії» , відрізняється від традиційних доступів до судинного русла, а саме використання зовнішніх катетерів різної конструкції, які розташовуються в периферичних або центральних венах, «судинних систем, які повністю імплантуються» тим, що після хірургічної артеріалізаціі вени в ній відбуваються компенсаторні процеси, які можна охарактеризувати як трансформацію венозної стінки в стінку артерії м'язово-еластичного типу, цей фактор, поряд з розширенням просвіту вени в результаті систолічної хвилі і підвищення в ній пульсового кровотоку робить вену придатною для тривалої експлуатації і безпечного введення цитостатиків.

         Головною особливістю дослідження що планується, є його новизна. Оскільки досі маловідомі прояви карідотоксичності у хворих з раком сечового міхура при поза міхуровій хіміотерапії. Планується дослідити зміни серцево-судинної, які виникаю при внутрішньо міхуровому та підслизовому введенні.

 

НАУКОВА НОВИЗНА ДОСЛІДЖЕННЯ

         З використанням клінічних, доплеросонографічних, морфологічних та імуногістохімічних методів периферійного венозного русла у онкологічних хворих, які отримують довготривалу хіміотерапію шляхом катетеризації периферичної буде визначено пошкоджуючий вплив хіміотерапевтичних препаратів на стан венозної стінки вен верхніх кінцівок.

         Вперше буде запропоновано використання артеріовенозної фістули  як довготривалого судинного доступу для проведення системної хіміотерапії.

         Вперше буде вивчено вплив функціонуючої артеріовенозної фістули на стан центральної гемодинаміки онкологічних пацієнтів. 

         Вперше буде досліджено кардіотоксичність при позасистемному введенні ад’ювантої хіміотерапії, у хворих з раком сечового міхура.  А також буде проведено оцінку змін лабораторних, інструментальних та фізикальних даних хворих, що дозволить визначити появу та ступінь вираженості  токсичного впливу на серцево-судинну систему.

 

ПРАКТИЧНА ЦІННІСТЬ ДОСЛІДЖЕННЯ

         Буде розроблено алгоритм обстеження хворих перед накладанням артеріовенозної фістули, а також оцінку стану центральної гемодинаміки в процесі експлуатації судинного доступу.

         Будуть вироблені практичні рекомендації з техніки накладання, реконструкції та ліквідації артеріовенозного співустя у онкологічних хворих.  

         Впровадження до клінічної практики розробленого способу використання артеріовенозної фістули як довготривалого судинного доступу для проведення  системної хіміотерапії з метою підвищення безпечності лікування, покращення якості життя онкологічних хворих та реалізації всієї запланованої програми лікування.

         В роботі буде практично обґрунтовано та експериментально доведено ступінь розвитку кардіотоксичності,  у хворих з раком сечового міхура після трансуретральної резекції пухлини стінки сечового міхура при різних способах локальної ад’ювантної  хіміотерапії доксорубіцином.

         Результати роботи можуть бути використані в практиці наукових досліджень кафедр онкології, терапії, Вінницького націо¬нального медичного університету ім.М.І. Пирогова та інших медичних навчальних закладів і науково-дослідних інститутів, що досліджують токсичні впливи хіміопрепаратів. Також можуть бути використані в практичній роботі для попередження розвитку небажаних  наслідків у серцево-судинні системі.